PI3K Abrogation Using Pan-PI3K Inhibitor BKM120 Gives Rise to a Significant Anticancer Effect on AML-Derived KG-1 Cells by Inducing Apoptosis and G2/M ArrestSoroush Sadeghi1, Shadi Esmaeili2, Atieh Pourbagheri - Sigaroodi2, Ava Safaroghli - Azar2, Davood Bashash11Department of Hematology and Blood Banking, School of Allied Medical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran
2Student Research Committee, Department of Hematology and Blood Banking, School of Allied Medical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran
Objective: The association between PI3K overexpression and the acquisition of chemoresistance has attracted tremendous attention to this axis as an appealing target to revolutionize the conventional treatment strategies of human cancers. In the present study, we aimed to survey the inhibitory impact of the pan-PI3K inhibitor BKM120 on both cellular and molecular aspects of acute myeloid leukemia (AML)-derived KG-1 and U937 cells.
Materials and Methods: We designed various assays to survey the antitumor impacts and molecular mechanisms underlying the action of BKM120 for the treatment of AML, and we performed experiments to check the effect of BKM120 in combination with idarubicin.
Results: We found that PI3K inhibition diminished cell viability and metabolic activity and exerted a concentration-dependent growthsuppressive effect on the cells. Moreover, we suggested that the ability of BKM120 to induce its antiproliferative properties was mediated through the induction of p21-mediated G2/M cell-cycle arrest. Investigating the effect of inhibitor on the molecular features revealed not only that BKM120 reduced the expression of NF-κB antiapoptotic targets, but also that NF-κB suppression using bortezomib profoundly enhanced the cytotoxicity of the inhibitor, highlighting that the antileukemic effects of BKM120 are mediated, at least partly, through the modulation of the NF-κB pathway. Interestingly, we found that the single agent of BKM120 was unable to significantly alter the expression level of c-Myc; however, the capability of BKM120 to reduce the survival rate of AML cells was potentiated upon c-Myc inhibition using 10058-F4, suggestive of the plausible contribution of c-Myc in leukemic cell response to the PI3K inhibitor.
Conclusion: Taken together, the results of this study reveal the efficacy of BKM120 as a therapeutic approach for AML; however, further investigations should be undertaken to determine the expediency of this inhibitor.
Keywords: Acute myeloid leukemia, KG-1 cell, BKM120, PI3K inhibition, NF-κ, B, c-Myc
Pan-PI3K İnhibitörü BKM120 Kullanılarak PI3K İnhibisyonu Apopitoz ve G2/M Fazında Durma Yoluyla AML-kökenli KG-1 Hücrelerinde Antikanser Etkiyi Anlamlı ArtırırSoroush Sadeghi1, Shadi Esmaeili2, Atieh Pourbagheri - Sigaroodi2, Ava Safaroghli - Azar2, Davood Bashash11Department of Hematology and Blood Banking, School of Allied Medical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran
2Student Research Committee, Department of Hematology and Blood Banking, School of Allied Medical Sciences, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran
Amaç: PI3K aşırı ifadesi ile kemoterapiye direnç kazanılması arasındaki ilişki insan kanserlerinin konvansiyonel tedavi stratejilerinde devrim yaratmak yolunda cazip bir hedef oluşturarak bu yolağa olan ilgiyi büyük ölçüde artırmıştır. Bu çalışmamızda pan-PI3K inhibitörü BKM120’nin akut myeloid lösemi (AML) kökenli KG-1 ve U937 hücreleri üzerine hücresel ve moleküler inhibitor etkisini araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: AML tedavisinde BKM120’nin etkisinin altında yatan moleküler mekanizmalar ve antitümör tesirini araştırmak için çeşitli yöntemler oluşturduk ve BKM120 idarubisin kombinasyonunun etkisini kontrol etmek için deneyler yaptık.
Bulgular: PI3K inhibisyonunun hücre canlılığı ve metabolik aktiviteyi azalttığını ve hücrelerde konsantrasyona bağımlı olarak büyümeyi baskılayıcı etki gösterdiğini bulduk. Ayrıca, BKM120’nin antiproliferatif etkilerini p21 aracılı G2/M hücre döngüsünü durdurmak yoluyla gösterdiğini ileri sürdük. İnhibitörün moleküler özellikler üzerindeki etkisinin araştırılması sadece BKM120’nin antiapoptotik NF-κB’nin hedeflerinin ifadesini azalttığını değil, fakat aynı zamanda bortezomib kullanarak NF-κB baskılanmasının inhibitörün sitotoksisitesini belirgin artırdığını ortaya koyarak BKM120’nin antilösemik etkisinin en azından kısmen NF-κB yolağı modülasyonuyla olduğunu gösterdi. İlginç olarak, tek başına BKM120’nin c-Myc ifadesini anlamlı değiştiremediği, ancak BKM120’nin AML hücrelerinin sağkalım oranlarını azaltma kapasitesinin 10058-F4 aracılı c-Myc inhibisyonu ile artması lösemik hücrelerde c-Myc’nin PI3K inhibitörüne yanıta katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
Sonuç: Birlikte değerlendirildiğinde bu çalışmanın sonuçları AML için terapötik yaklaşımda BKM120’nin etkililiğini göstermektedir. Ancak bu inhibitörün uygunluğunu belirlemek için ek çalışmalar yapılmalıdır.
Anahtar Kelimeler: Akut myeloid lösemi, KG-1 hücresi, BKM120, PI3K inhibisyonu, NF-κ, B, c-Myc
Soroush Sadeghi, Shadi Esmaeili, Atieh Pourbagheri - Sigaroodi, Ava Safaroghli - Azar, Davood Bashash. PI3K Abrogation Using Pan-PI3K Inhibitor BKM120 Gives Rise to a Significant Anticancer Effect on AML-Derived KG-1 Cells by Inducing Apoptosis and G2/M Arrest. Turk J Hematol. 2020; 37(3): 167-176
Corresponding Author: Davood Bashash, Iran |
|