2025 Update of Cellular Immunotherapy for Plasma Cell Disorders

Despite progression-free survival in multiple myeloma (MM) patients extending to 17 years due to contemporary quadruplet induction therapies, there remains a necessity for novel products in the treatment of high-risk patients. BCMA, GPRC5D, FcRH5, SLAMF7, and TACI are the principal chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell target molecules, with dual-target treatments under development to enhance treatment efficacy. Ide-cel and cilta-cel are CAR-T cells directed against BCMA, having received approval from the U.S. Food and Drug Administration for relapsed/refractory MM based on the phase 2 KarMMa and CARTITUDE trials, respectively. Research is currently being conducted on the administration of these products in newly diagnosed patients and for maintenance therapy. Additional anti-BCMA targeted medicines, including LCAR-B38M, completely humanized CAR-T (FHVH-T), P-BCMA-ALLO-1, ALLO-715, and anti-BCMA CAR-NK, provide promising treatment options. Moreover, the anti-CD19 Fast-CAR, designed to shorten production time, and PHE885, which possesses in vivo proliferation capability, are regarded as very efficacious. Arlocel, developed for the significant target GPRC5D, has demonstrated efficacy compared to conventional treatments. The development of academic CAR-T products such as ARI0002h, HBI0101, eque-cel, zevorcel, anito-cel, and Sleeping Beauty (utilizing a non-viral vector) have importance due to their accessibility and cost-effectiveness. Real-world data have demonstrated comparable efficacy and safety outcomes in both academic and commercial CAR-T research. CAR-T cell studies are also being undertaken for smoldering MM and amyloid light-chain (AL) amyloidosis. CAR-PRISMM and CAR-HiRiSMM are regarded as extremely effective and safe therapies for patients with high-risk smoldering MM. NXC-201, which targets BCMA, has been developed for AL amyloidosis. Notwithstanding these promising outcomes, numerous difficulties still confront CAR-T therapy. These factors may be related to the tumor, the patient, and/or the CAR-T product. To overcome these issues, new strategies are being implemented, including combination therapy and the incorporation of gamma-secretase inhibitors. In conclusion, CAR-T treatments have evolved into an effective therapy modality and are anticipated to be utilized in earlier treatment phases in the future. The CRISPR gene editing method contributes to future perspectives.

Keywords: Myeloma and other plasma cell dyscrasias, Neoplasia, Antigen recognition by T lymphocytes, Immunology, Molecular hematology

Plazma Hücre Hastalıklarında Hücresel İmmünoterapinin 2025 Güncellemesi

Güncel quadruplet indüksiyon rejimleri sayesinde multipl miyelom (MM) hastalarında progresyonsuz sağkalımın 17 yıla kadar uzadığı bildirilmesine rağmen yüksek riskli hasta popülasyonunda halen yenilikçi tedavi modalitelerine belirgin bir gereksinim bulunmaktadır. BCMA, GPRC5D, FcRH5, SLAMF7 ve TACI, kimerik antijen reseptörü T hücresi (CAR-T) tedavilerinde başlıca hedef antijenler olup, etkinliği artırmaya yönelik çift hedefli CAR-T yaklaşımları aktif olarak geliştirilmektedir. BCMA’yı hedefleyen ide-cel ve cilta-cel, sırasıyla faz II KarMMa ve CARTITUDE çalışmaları temelinde relaps/refrakter MM için ABD Gıda ve İlaç Dairesi onayı almıştır. Güncel klinik araştırmalar, bu ürünlerin yeni tanı alan hastalarda ve idame tedavisi bağlamında kullanım potansiyelini değerlendirmeye odaklanmaktadır. Buna ek olarak, LCAR-B38M, tamamen insanlaştırılmış CAR-T yapıları (FHVH-T), P-BCMA-ALLO-1, ALLO-715 gibi allojeneik CAR-T uygulamaları ve anti- BCMA CAR-NK hücreleri, umut vadeden yeni nesil tedavi stratejileri olarak öne çıkmaktadır. Üretim süresini kısaltmayı hedefleyen anti- CD19 Fast-CAR ile in vivo proliferasyon kapasitesine sahip PHE885, yüksek terapötik etkinlik potansiyeli nedeniyle özellikle dikkat çekmektedir. GPRC5D’yi hedefleyen arlocel, konvansiyonel tedavilere kıyasla anlamlı klinik etkinlik göstermiştir. ARI0002h, HBI0101, equecel, zevorcel, anito-cel ve viral olmayan vektör kullanan Sleeping Beauty gibi akademik CAR-T ürünlerinin geliştirilmesi, erişilebilirlik ve maliyet etkinliği açısından kritik öneme sahiptir. Gerçek yaşam verileri, akademik ve ticari CAR-T uygulamaları arasında etkinlik ve güvenilirlik açısından karşılaştırılabilir sonuçlar elde edildiğini ortaya koymaktadır. CAR-T hücre tedavileri ayrıca smoldering MM ve hafif zincir (AL) amiloidozu için de geliştirilmektedir. CAR-PRISMM ve CARHiRiSMM, yüksek riskli smoldering MM hastalarında yüksek etkinlik ve kabul edilebilir güvenlilik profili ile dikkat çekmektedir. BCMA’yı hedefleyen NXC-201, AL amiloidozu için özel olarak geliştirilmiştir. Bu olumlu gelişmelere karşın, CAR-T tedavilerinde tümöre, hastaya ve ürünün kendisine bağlı çok sayıda sınırlayıcı faktör hala mevcuttur. Bu engelleri aşmak amacıyla kombinasyon stratejileri ve gamasekretaz inhibitörlerinin entegrasyonu gibi yenilikçi yaklaşımlar gündeme gelmiştir. Sonuç olarak, CAR-T hücre tedavileri etkili bir tedavi modalitesi haline gelmiş olup, gelecekte daha erken tedavi basamaklarında konumlandırılması beklenmektedir. CRISPR tabanlı gen düzenleme teknolojileri, CAR-T alanında geleceğe yönelik stratejilere önemli katkılar sunmaktadır.

Anahtar Kelimeler: Multipl miyelom ve diğer plazma hücre diskrazileri, Neoplazi, T lenfositleri tarafından antijen tanınması, İmmünoloji, Moleküler hematoloji