The GLOBE Trial: Efficacy and Safety of L-Glutamine Plus Hydroxyurea Versus Hydroxyurea Alone in Sickle Cell Anemia - A Double-Blind, Randomized Study

Objective: Hydroxyurea (HU) reduces complications of sickle cell anemia (SCA), but the response is variable. L-glutamine, an antioxidant that improves redox balance, is implicated in a distinct pathophysiological pathway and may provide additional clinical benefit when added to HU. We evaluated HU plus L-glutamine versus HU alone in pediatric/ adolescent SCA.
Materials and Methods: In a 6-month, double-blind, placebocontrolled trial, 53 patients with HbSS or HbS/β0-thalassemia were randomized to the HU + L-glutamine (n=27) or the HU + placebo (n=26) group while continuing HU at ~20 mg/kg/day. The primary endpoint was vaso-occlusive crisis (VOC) frequency; secondary endpoints included acute chest syndrome (ACS), hospitalizations, and hematological parameters. Analyses were performed for intention-totreat with baseline-adjusted models for key outcomes.
Results: Over 6 months, the HU + L-glutamine group experienced significantly fewer VOCs (1.00±0.73 vs. 1.65±0.80; p=0.003) and ACS episodes (0.19 vs. 0.77; p=0.006). Hospitalizations declined by 40% (p=0.04). Hemoglobin (Hb) rose more in the combination arm (+0.78 vs. +0.32 g/dL; p=0.028), with larger reductions in reticulocytes (p=0.04) and greater fetal Hb increases (+6.2% vs. +1.6%; p<0.001). Adherence exceeded 80% in both arms and no serious adverse events occurred.
Conclusion: Adding L-glutamine to HU significantly reduced VOCs, ACS, and hospitalizations while improving Hb and hemolysis markers, without added toxicity. The combination’s efficacy likely reflects synergistic effects on oxidative stress and sickle cell pathophysiology. This well-tolerated combination may improve SCA control, but larger confirmatory trials are needed.

Keywords: Sickle cell anemia, Hydroxyurea, L-glutamine, Vaso-occlusive crisis, Pediatric hematology

GLOBE Çalışması: Orak Hücreli Anemide L-Glutamin ve Hidroksiürenin Birlikte Kullanımının, Tek Başına Hidroksiüre ile Karşılaştırıldığında Etkinlik ve Güvenliliği: Çift Kör, Randomize Bir Çalışma

Amaç: Hidroksiüre (HU), orak hücreli aneminin (OHA) komplikasyonlarını azaltmaktadır; ancak tedaviye yanıt değişkenlik göstermektedir. Redoks dengesini iyileştiren bir antioksidan olan L-glutamin, farklı bir patofizyolojik yolakta etkili olup, HU tedavisine eklendiğinde ek klinik yarar sağlayabilir. Bu çalışmada pediatrik/ adölesan OHA hastalarında HU + L-glutamin tedavisi, tek başına HU ile karşılaştırılmıştır.
Gereç ve Yöntemler: Altı aylık, çift kör, plasebo kontrollü bu çalışmada HbSS veya HbS/β0-talasemi tanılı 53 hasta, HU + L-glutamin (n=27) veya HU + plasebo (n=26) grubuna randomize edilmiş; tüm hastalarda HU tedavisine yaklaşık 20 mg/kg/gün dozunda devam edilmiştir. Birincil sonlanım noktası vazooklüzif kriz (VOK) sıklığı, ikincil sonlanım noktaları ise akut göğüs sendromu (AGS), hastaneye yatış ve hematolojik parametreler olarak belirlenmiştir. Analizler niyet edilen tedavi yaklaşımına göre yapılmış, temel sonlanımlar için başlangıç değerlerine göre düzeltilmiş modeller kullanılmıştır.
Bulgular: Altı aylık takip süresince HU + L-glutamin grubunda VOK sayısı (1,00±0,73’e karşı 1,65±0,80; p=0,003) ve AGS atakları (0,19’a karşı 0,77; p=0,006) anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. Hastaneye yatışlarda %40 azalma saptanmıştır (p=0,04). Kombinasyon tedavisi kolunda hemoglobin (Hb) düzeyindeki artış daha fazla olmuş (+0,78’e karşı +0,32 g/dL; p=0,028), retikülosit sayısında daha belirgin azalma (p=0,04) ve fetal Hb düzeyinde daha büyük artış (+%6,2’ye karşı +%1,6; p<0,001) izlenmiştir. Tedavi uyumu her iki grupta da %80’in üzerinde bulunmuş ve ciddi advers olay gözlenmemiştir.
Sonuç: L-glutaminin HU tedavisine eklenmesi, ek toksisite oluşturmaksızın VOK, AGS ve hastaneye yatışları anlamlı olarak azaltmış; Hb düzeyi ve hemoliz belirteçlerinde iyileşme sağlamıştır. Kombinasyon tedavisinin etkinliği, büyük olasılıkla oksidatif stres ve orak hücre patofizyolojisi üzerindeki sinerjik etkilerle açıklanabilir. İyi tolere edilen bu kombinasyon, OHA kontrolünü iyileştirebilir; ancak bulguların daha büyük doğrulayıcı çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir.

Anahtar Kelimeler: Orak hücreli anemi, Hidroksiüre, L-glutamin, Vazooklüzif kriz, Pediatrik hematoloji