Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: A Severe Immune Dysregulatory Disease with Various Genotypic Features and Outcome: A Cross Sectional Study from Tertiary Pediatric Center

Objectives: Inborn errors of immunity (IEI) are caused by deficiencies or functional abnormalities in the immune system, leading to increased susceptibility to infections, autoimmunity, autoinflammatory diseases, allergies, and/or malignancies. Primary hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) arises from genetic mutations affecting the function of cytotoxic T lymphocytes and natural killer (NK) cells, while secondary HLH is triggered by infections, malignancies, rheumatologic disorders, or immune deficiencies. Treatment consists of remission induction, control of triggers, maintenance of remission, rescue treatment and HSCT as approach curative steps. The aim of this study is to evaluate the clinical and laboratory features, as well as the outcomes, of primary HLH patients who were diagnosed and treated in a multidisciplinary manner over the past 25 years.
Matherial and methods: From 2000 to 2025, 30 HLH cases with primary HLH/IEI who were diagnosed and treated at the departments of pediatric hematology, immunology and oncology of Ankara University School of Medicine Children Hospital and Bone Marrow Transplantation Unit were included in this study.
Results: Of the 30 patients, 18 were boys and 12 were girls. The mean age at the onset of the first symptom was 10 months (range: 0.5–204 months), while the mean age at the time of admission to our center was 12.5 months (range: 1–204 months). Pedigree analysis showed that 21 patients were born to consanguineous parents. All patients had a fever lasting longer than five days, with a mean duration of 13.30±14.05 days (range: 5–60 days). Splenomegaly was detected in 29 patients (96.6%), and hepatomegaly in 25 patients (83%). Anemia was observed in 27 patients (90%), neutropenia in 23 patients (76.6%), and thrombocytopenia in 30 patients (100%). Genetic evaluation was performed in all patients, and a causative gene was identified in 19 out of 30 cases (63%). The most common genetic diagnosis was perforin deficiency (FHLH2), detected in 8 patients (26,6%), followed by UNC13D gene defect (FHLH3) in 4 patients (13,3%). HSCT was performed in 17 patients (56,6%), with 6 receiving transplants from matched related donors (MRD), 4 from matched sibling donors (MSD), 5 from matched unrelated donors (MURD), and 2 from mismatched related donors (MMRD). 13 patients remain alive, with a mean survival of 119.89 months. 17 patients (56.6%) died, primarily from mortality included multi-organ dysfunction syndrome (MODS), acute respiratory distress syndrome (ARDS), HLH reactivation, septic shock, and heart failure. HSCT patients had a significantly longer survival (mean 165.6 months) compared to non-HSCT patients (45.36 months, p <0.01). PICU admission, organ failure, and neurological involvement were identified as adverse prognostic factors, all significantly associated with higher mortality (p < 0.05).
Conclusion: Given the increasing recognition of HLH as a possible manifestation of IEIs, comprehensive immunological and genetic evaluations should be pursued without delay in suspected cases. Our findings, in line with national and international cohorts, confirm that HSCT remains the only curative option for familial HLH, and should be performed as early as possible after achieving disease remission. Improving access to early diagnostics and HSCT could significantly enhance outcomes, particularly in genetically predisposed populations.

Keywords: Primary immunodeficiency, Hemophagocytic lymphohistiocytosis, Hematopoetic stem cell transplantation

Primer Hemofagositik Lenfohistiyositoz: Çeşitli Genotip Özellikleri ve İzlem Sonuçları Olan Ciddi Bir İmmün Disregülasyon Bozukluğu: 3. Basamak Bir Pediatri Merkezinden Kesitsel Bir Çalışma

Amaç: İmmün sistemin doğuştan hataları (İSDH), bağışıklık sistemindeki eksiklikler veya fonksiyonel anormalliklerden kaynaklanır ve enfeksiyonlara, otoimmüniteye, otoinflamatuar hastalıklara, alerjilere ve/veya malignitelere karşı artan duyarlılığa yol açar. Primer hemofagositik lenfohistiositoz (HLH) sitotoksik T lenfositlerin ve doğal öldürücü (NK) hücrelerin işlevini etkileyen genetik mutasyonlardan kaynaklanırken, sekonder HLH enfeksiyonlar, maligniteler, romatolojik bozukluklar veya immün yetersizlikler tarafından tetiklenir. Tedavi; remisyon indüksiyonu, tetikleyicilerin kontrolü, remisyonun sürdürülmesi, kurtarma tedavisi ve küratif olarak HKHT'den oluşur. Bu çalışmanın amacı, son 25 yılda multidisipliner olarak tanı konulan ve tedavi edilen primer HLH hastalarının klinik ve laboratuvar özellikleri ile izlem sonuçlarını paylaşmaktır.
Materyal ve metod: 2000-2025 yılları arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hastanesi Çocuk Hematoloji, İmmünoloji ve Onkoloji Bölümleri ile Kemik İliği Transplantasyon Ünitesi'nde tanı ve tedavisi yapılan primer HLH/İSDH tanılı 30 HLH olgusu çalışmaya dahil edildi.
Bulgular: 30 hastanın 18'i erkek, 12'si kızdı. İlk semptomun başlangıcındaki ortalama yaş 10 ay (dağılım: 0,5-204 ay), merkezimize başvuru sırasındaki ortalama yaş ise 12,5 ay (dağılım: 1-204 ay) idi. 21 hastanın ebeveynleri akrabaydı.. Tüm hastalarda beş günden uzun süren ateş vardı ve ortalama ateş süresi 13.30±14.05 gündü (dağılım: 5-60 gün). Splenomegali 29 hastada (%96,6) ve hepatomegali 25 hastada (%83) saptandı. Anemi 27 hastada (%90), nötropeni 23 hastada (%76,6) ve trombositopeni 30 hastada (%100) gözlendi. Tüm hastalarda genetik değerlendirme yapıldı ve 30 vakanın 19'unda (%63) genetik mutasyon tanımlandı. En yaygın genetik tanı 8 hastada (%26,6) saptanan perforin eksikliği (FHLH2) olup, bunu 4 hastada (%13,3) UNC13D gen defekti (FHLH3) izlemiştir. HKHN 17 hastaya (%56,6) uygulanmış, 6 hastaya tam uygun akraba donördeb (MRD), 4 hastaya tam uygun kardeş donörden (MSD), 5 hastaya tam uygun akraba dışı donörden (MURD) ve 2 hastaya da haploidentik akraba donörden (MMRD) nakil yapılmıştır. 13 hasta halen hayatta olup ortalama sağkalım süresi 119,89 aydır. 17 hasta (%56,6) ölmüştür; ölüm nedenleri arasında çoklu organ disfonksiyon sendromu (MODS), akut solunum yetmezliği sendromu (ARDS), HLH reaktivasyonu, septik şok ve kalp yetmezliği yer almaktadır. HKHT hastaları, HKHT olmayan hastalara kıyasla (45,36 ay, p<0,01) önemli ölçüde daha uzun bir sağkalım süresine (ortalama 165,6 ay) sahipti. ÇYBÜ'ye yatış, organ yetmezliği ve nörolojik tutulum kötü prognostik faktörler olarak tanımlanmış ve bunların tümü daha yüksek mortalite ile anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir (p < 0.05).
Sonuç: HLH'nin İSDH’lerin olası bir belirtisi olarak giderek daha fazla tanındığı göz önüne alındığında, şüpheli vakalarda gecikmeden kapsamlı immünolojik ve genetik değerlendirmeler yapılmalıdır. Bulgularımız, ulusal ve uluslararası kohortlarla uyumlu olarak, HKHT'nin ailesel HLH için tek küratif seçenek olmaya devam ettiğini ve hastalık remisyonuna ulaşıldıktan sonra mümkün olduğunca erken yapılması gerektiğini doğrulamaktadır. Erken tanı ve HKHT'ye erişimin iyileştirilmesi, özellikle genetik olarak yatkın popülasyonlarda sonuçları önemli ölçüde artırabilir.

Anahtar Kelimeler: Primer immün yetmezlik, hemofagositik lenfohistiyositoz, hematopoetik kök hücre nakli