Turk J Hematol. 2018; 35(3): 158-167 | DOI: 10.4274/tjh.2018.0017

FLT3-ITD Compared with DNMT3A R882 Mutation Is a More Powerful Independent Inferior Prognostic Factor in Adult Acute Myeloid Leukemia Patients After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Retrospective Cohort Study

Majid Teremmahi Ardestani¹, Ahmad Kazemi¹, Bahram Chahardouli², Saeed Mohammadi², Mohsen Nikbakht², Shahrbano Rostami², Mahdi Jalili², Mohammad Vaezi², Kamran Alimoghaddam², Ardeshir Ghavamzadeh^2
1Iran University of Medical Sciences, School of Allied Medical Sciences, Department of Hematology, Tehran, Iran
²Tehran University of Medical Sciences, Cell Therapy and Hematopoietic Stem Cell Transplantation Research Center; Hematology, Oncology and Stem Cell Transplantation Research Center, Tehran, Iran

Objective: This study aimed to evaluate DNMT3A exon 23 mutations and their prognostic impacts in the presence of NPM1 and FLT3 mutations in acute myeloid leukemia (AML) patients who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).
Materials and Methods: This study comprised 128 adult AML patients referred to the Hematology-Oncology and Stem Cell Research Center of Shariati Hospital. NPM1 and FLT3-ITD mutations were detected by fragment analysis. For DNMT3A exon 23 mutation analysis, we used Sanger sequencing. Overall survival (OS) and relapse-free survival (RFS) curves were estimated by the Kaplan-Meier method and the logrank test was used to calculate differences between groups.
Results: The prevalence of DNMT3A exon 23 mutations was 15.6% and hotspot region R882 mutations were prominent. RFS and OS were compared in patients with and without DNMT3A exon 23 mutations using univariate analysis and there was no significant difference between these groups of patients. On the contrary, the FLT3-ITD mutation significantly reduced the OS (p=0.009) and RFS (p=0.006) in AML patients after allogeneic HSCT. In the next step, patients with AML were divided into four groups regarding FLT3-ITD and DNMT3A mutations. Patients with DNMT3A R882mut/FLT3-ITDpos had the worst OS and RFS. These results indicate that DNMT3A mutations alone do not affect the clinical outcomes of AML patients undergoing allogeneic HSCT, but when accompanied by FLT3-ITD mutations, the OS was significantly reduced (5-year OS 0% for DNMT3A R882mut/FLT3-ITDpos patients vs. 62% DNMT3A R882wt/FLT3-ITDneg, p=0.025) and the relapse rate increased.
Conclusion: It can be deduced that DNMT3A R882mut/FLT3-ITDpos is an unfavorable prognostic factor in AML patients even after allogeneic HSCT.

Keywords: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Acute myeloid leukemia, DNMT3A R882, FLT3-ITD

---

Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Yetişkin Akut Myeloid Lösemi Hastalarında, FLT3-ITD, DNMT3A R882 Mutasyonu ile Karşılaştırıldığında Daha Güçlü Bir Bağımsız Kötü Prognostik Faktördür: Retrospektif Kohort Çalışması

Majid Teremmahi Ardestani¹, Ahmad Kazemi¹, Bahram Chahardouli², Saeed Mohammadi², Mohsen Nikbakht², Shahrbano Rostami², Mahdi Jalili², Mohammad Vaezi², Kamran Alimoghaddam², Ardeshir Ghavamzadeh^2
1Iran University of Medical Sciences, School of Allied Medical Sciences, Department of Hematology, Tehran, Iran
²Tehran University of Medical Sciences, Cell Therapy and Hematopoietic Stem Cell Transplantation Research Center; Hematology, Oncology and Stem Cell Transplantation Research Center, Tehran, Iran

Amaç: Bu çalışmada, allogeneik hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) geçiren akut myeloid lösemi (AML) hastalarında NPM1 ve FLT3 mutasyonlarının varlığında, DNMT3A ekzon 23 mutasyonlarının prognostik etkilerinin değerlendirmesi amaçlanmaktadır.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışma Shariati Hastanesi Hematoloji- Onkoloji ve Kök Hücre Araştırma Merkezi’ne başvuran 128 erişkin AML hastasını kapsamaktadır. NPM1 ve FLT3-ITD mutasyonları, fragman analizi ile tespit edilmiştir. DNMT3A ekzon 23 mutasyon analizi için Sanger dizi analizi kullanılmıştır. Genel sağkalım (OS) ve relapsız sağkalım (RFS) eğrileri için Kaplan-Meier yöntemi ve gruplar arası farklılıkları hesaplamak için log-rank testi kullanılmıştır.
Bulgular: DNMT3A ekzon 23 mutasyonlarının prevalansı %15,6 olarak bulunmuştur ve bunların içinde sıcak bölge R882 mutasyonları öne çıkmaktadır. Tek değişkenli analiz kullanılarak DNMT3A ekzon 23 mutasyonları olan ve olmayan hastalarda RFS ve OS karşılaştırılmış ve bu hasta grupları arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Aksine, FLT3- ITD mutasyonu taşıyan ve allogeneik HKHN geçiren AML hastalarında OS (p=0,009) ve RFS (p=0,006) değerleri anlamlı derecede düşmüş olarak gözlenmiştir. Bir sonraki adımda, AML hastaları FLT3-ITD ve DNMT3A mutasyonları açısından dört gruba ayrılmıştır ve DNMT3A R882mut/FLT3-ITD mutasyonu taşıyan hastalar en kötü OS ve RFS’ye sahip olarak bulunmuştur. Bu sonuçlar, DNMT3A mutasyonlarının tek başına allogenik HKHN yapılan AML hastalarının klinik sonuçlarını etkilemediğini işaret etmektedir, ancak FLT3-ITD mutasyonları eşlik ettiği zaman, OS’nin önemli ölçüde azaldığı (DNMT3A R882mut/FLT3-ITD pozitif hastalarda 5 yıllık OS %0 ve DNMT3A R882wt/FLT3-ITD negatif hastalarda %62 oranında, p=0,025) ve nüksetme oranının arttığı görülmüştür.
Sonuç: AML hastalarında allogeneik HKHN’den sonra bile, DNMT3A R882mut/FLT3-ITD pozitifliğinin kötü prognostik faktör olduğu sonucuna varılabilir.

Anahtar Kelimeler: Allojenik hematopoetik kök hücre transplantasyonu, Akut myeloid lösemi, DNMT3A R882, FLT3-ITD

---

CITE