JAK-2 V617F Mutation in Endothelial Cells of Patients with Atherosclerotic Carotid Disease

Objective: It has been shown that clonal mutations occur in hematopoietic stem cells with advancing age and increase the risk of death due to atherosclerotic vascular diseases, just like in myeloproliferative neoplasms. It is known that endothelial cells (EC) and hematopoietic stem cells develop from a common stem cell called hemangioblast in early embryonic period. However, the presence of hemangioblast in the postnatal period is controversial. In this study, JAK2 gene variants was examined in patients with atherosclerotic carotid disease and without any hematological malignancy.
Materials and Methods: Ten consecutive patients (8 men and 2 women) with symptomatic atherosclerotic carotid stenosis were included in this study. EC (CD31+CD45-) were separated from tissue samples taken by carotid endarterectomy. JAK2 variants was examined in EC, peripheral blood mononuclear cells and oral epithelial cells of the patients with next generation sequencing.
Results: The median age of the patients was 74 (58-80) and the median BMI was 24,44 (18,42-30,85) kg/m2. Smoking history was present in 50%, hypertension in 80%, diabetes in 70%, and ischemic heart disease in 70% of the patients. JAK2V617F mutation was detected in peripheral blood mononuclear cells in three out of 10 patients, two of them also had JAK2V617F mutation in their EC. JAK2V617F mutation was not found in oral epithelial cells in any of the patients.
Conclusion: In this study, for the first time in the literature, we showed that JAK2V617F mutation was found somatically in both peripheral blood cells and EC in patients with atherosclerosis. This finding may support that EC and hematopoietic cells originate from a common clone or that the somatic mutation can be transmitted to EC by other mechanisms. Examining the molecular and functional changes caused by JAK2V617F mutation in EC may help open a new avenue for treating atherosclerosis.

Amaç: Yaşla birlikte hematopoietik kök hücrelerde klonal mutasyonların ortaya çıktığı, aynı miyeloproliferatif neoplazilerde olduğu gibi, bu mutasyonların aterosklerotik damar hastalıkları ile ölüm riskini arttırdığı gösterilmiştir. Embriyonik hayatta erken dönemde endotel ve hematopoietik kök hücrenin hemangioblast adı verilen ortak bir kök hücreden geliştiği bilinmektedir. Ancak postnatal dönemde hemangioblast varlığı tartışmalıdır. Bu çalışmada herhangi bir hematolojik malignitesi olmayan karotis aterosklerozlu hastalarda JAK2 gen varyantları incelenmiştir.
Gereç ve Yöntemler: Bu çalışmaya semptomatik aterosklerotik karotis darlığı olan ardışık 10 hasta (8 erkek, 2 kadın) dahil edilmiştir. Karotis endarterktomi operasyonu ile alınan doku örneklerinden endotel hücreleri (CD31+CD45-) ayrılmıştır. Hastaların endotel hücreleri, periferik kan mononükleer hücreleri ve ağız epitel hücrelerinde JAK2 varyantları yeni nesil dizileme ile incelenmiştir.
Bulgular: Hastaların ortanca yaşı 74 (58-80), ortanca BMI 24,44 (18,42-30,85) kg/m2 idi. Sigara öyküsü %50, hipertansiyon %80, diyabet %70, iskemik kalp hastalığı %70 hastada mevcuttu. Genetik analizde 10 hastanın üçünde periferik kan mononükleer hücrelerinde JAK2 V617 mutasyonu saptandı. Bu 3 hastanın ikisinde endotel hücrelerinde de JAK2 V617 mutasyonu gösterildi. Hastaların hiç birinde ağız epitel hücrelerinde JAK2 V617 mutasyonuna rastlanmadı.
Sonuç: Bu çalışmada, literatürde ilk defa, herhangi bir hematolojik malignitesi olmayan ateroskleroz hastalarında hem periferik kan hücrelerinde, hem de aterosklerotik plaktan izole edilen endotel hücrelerinde somatik olarak JAK2 V617 mutasyonu bulunduğu gösterilmiştir. Bu bulgu endotel hücreleri ve hematopoietik hücrelerin ortak bir klondan kaynaklandığını veya somatik mutasyonun başka mekanizmalarla endotel hücrelerine iletilebildiğini destekleyebilir. Endotel hücrelerinde JAK2 V617 mutasyonunun yarattığı moleküler ve fonksiyonel değişikliklerin incelenmesi, ateroskleroz tedavisinde yeni bir sayfanın açılmasına yardımcı olabilir.