Acute promyelocytic leukemia and differentiation therapy: molecular mechanisms of differentiation, retinoic acid resistance and novel treatmentsBülent ÖzpolatDepartment Of Experimental Therapeutics, M. D. Anderson Cancer Center, University Of Texas, Houstan, Usa
Incorporation of all-trans-retinoic acid (ATRA) into the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL), a type of acute myeloid leukemia (AML), revolutionized the therapy of cancer in the last decade and introduced the concept of differentiation therapy. ATRA, a physiological metabolite of vitamin A (retinol), induces complete clinical remissions (CRs) in about 90% of patients with APL. In contrast to the cytotoxic chemotherapeutics, ATRA can selectively induce terminal differentiation of promyelocytic leukemic cells into normal granulocytes without causing bone marrow hypoplasia or exacerbation of the frequently occurring fatal hemorrhagic syndromes in patients with APL. However, remissions induced by ATRA alone are transient and the patients commonly become resistant to the therapy, leading to relapses in most patients and thus limiting the use of ATRA as a single agent. Therefore, ATRA is currently combined with anthracycline-based chemotherapy, and this regimen dramatically improves patient survival compared to chemotherapy alone, curing about 70% of the patients. However, 30% of APL patients still relapse and die in five years. Recently, arsenic trioxide (As2O3) was proven to be highly effective in inducing CRs not only in APL patients relapsed after ATRA treatment and conventional chemotherapy but also in primary APL patients. Despite the well-documented clinical efficacy of ATRA, molecular mechanisms responsible for development of ATRA resistance are not well understood. Based on in vitro and clinical observations, several mechanisms, including induction of accelerated metabolism of ATRA, decreased bioavailability and plasma drug levels, point mutations in the ATRA-binding domain of promyelocytic leukemia (PML)-retinoic acid receptor-alpha (RARα) and other molecular events have been proposed to explain ATRA resistance. In this review, the molecular mechanisms of ATRA-induced myeloid cell differentiation and resistance are discussed, together with novel clinical approaches to overcome ATRA resistance in APL. Keywords: Acute promyelocytic leukemia, all-trans-retinoic acid, therapy, resistance, histone deacetylase, arsenic, metabolism
Akut promiyelositik lösemi ve diferansiyasyon tedavisi: diferansiyasyonun, retinoik asit direncinin ve yeni tedavilerin moleküler mekanizmalarıBülent ÖzpolatDepartment Of Experimental Therapeutics, M. D. Anderson Cancer Center, University Of Texas, Houstan, Usa
Son 10 yıl içerisinde, all-trans retinoik asidin (ATRA) bir akut miyeloid lösemi (AML) tipi olan akut promiyelositik lösemi (APL) tedavisinde kullanılmaya başlanması, kanser tedavisinde kökten değişiklik yapmış ve diferansiyasyon tedavisi kavramının ortaya çıkmasına neden olmuştur. A vitamininin (retinol) fizyolojik bir metaboliti olan ATRA, APL’li hastaların yaklaşık %90’ında tam klinik remisyonları (KR) indükler. Sitotoksik kemoterapötiklerin tersine, ATRA, APL’li hastalarda kemik iliği hipoplazisi oluşumunu veya sık oluşan ölümcül hemorajik sendromların alevlenmesini önleyerek, seçici bir şekilde promiyelositik lösemik hücrelerin normal granülositlere terminal diferansiyasyonunu indükler. Buna rağmen, sadece ATRA tarafından indüklenen remisyonlar geçicidir ve çoğunlukla hastalar tedaviye direnç kazanırlar, bu da pek çok hastada hastalığın nüksüne neden olur; bu nedenle, ATRA’ nın tek ajan olarak kullanımı sınırlı hale gelir. Bu nedenle, ATRA halen antrasiklin bazlı kemoterapi ile kombine haldedir ve bu rejim sadece kemoterapi kullanımı ile karşılaştırıldığında, hastaların yaklaşık %70’ini iyileştirerek, hasta sağkalımını önemli ölçüde arttırmaktadır. Buna rağmen, APL hastalarının halen %30’unda hastalık nüks etmekte ve 5 yıl içerisinde ölüm gerçekleşmektedir. Son zamanlarda, arsenik trioksit (As2O3)’ in, sadece ATRA tedavisi ve klasik kemoterapiden sonra nükseden APL hastalarında değil, aynı zamanda, primer APL hastalarında da KR’leri indüklemede yüksek oranda etkili olduğu ispatlanmıştır. ATRA’nın yazılı kanıtlara dayanan klinik etkinliğine rağmen, ATRA direncinin gelişmesinden sorumlu olan moleküler mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. İnvitro ve klinik gözlemlere dayanarak, ATRA’nın hızlanmış metabolizmasının indüksiyonu, azalmış olan biyoyararlanım ve plazma ilaç düzeyleri dahil çeşitli mekanizmalar, PML-RARα’nın ATRA-bağlayan domain yapısında nokta mutasyonu ve diğer moleküler olaylar ATRA direncini açıklamak üzere öne sürülmüştür. Bu derlemede, APL’de ATRA direncinin üstesinden gelmek için, ATRA ile-indüklenmiş miyeloid hücre farklılaşmasının, direncin ve yeni klinik yaklaşımların moleküler mekanizmalarını ele alacağım. Anahtar Kelimeler: Akut promiyelositik lösemi, all-trans retinoik asit, tedavi, direnç, histon deasetilaz, arsenik, metabolizma
Bülent Özpolat. Acute promyelocytic leukemia and differentiation therapy: molecular mechanisms of differentiation, retinoic acid resistance and novel treatments. Turk J Hematol. 2009; 26(2): 47-61
Corresponding Author: Bülent Özpolat, United States |
|