Expression Profiles of the Individual Genes Corresponding to the Genes Generated by Cytotoxicity Experiments with Bortezomib in Multiple MyelomaMehdi Ghasemi1, Semih Alpsoy2, Seyhan Türk3, Ümit Y. Malkan4, Şükrü Atakan1, İbrahim C. Haznedaroğlu4, Gürsel Güneş4, Mehmet Gündüz5, Burak Yılmaz6, Sezgin Etgül4, Seda Aydın4, Tuncay Aslan4, Nilgün Sayınalp4, Salih Aksu4, Haluk Demiroğlu4, Osman İ. Özcebe4, Yahya Büyükaşık4, Hakan Göker41Sentegen Biotechnology, Ankara, Turkey, Bilkent University Faculty of Science, Department of Molecular Biology and Genetics, Ankara, Turkey
2Sentegen Biotechnology, Ankara, Turkey, METU Graduate School of Informatics Institute, Health Informatics Program, Clinic of Bioinformatics, Ankara, Turkey
3Hacettepe University Faculty of Pharmacy, Department of Biochemistry, Ankara, Turkey
4Hacettepe University Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine, Division of Hematology, Ankara, Turkey
5Atatürk Training and Research Hospital, Clinic of Hematology, Ankara, Turkey
6Sentegen Biotechnology, Ankara, Turkey
Objective: Multiple myeloma (MM) is currently incurable due to refractory disease relapse even under novel anti-myeloma treatment. In silico studies are effective for key decision making during clinicopathological battles against the chronic course of MM. The aim of this present in silico study was to identify individual genes whose expression profiles match that of the one generated by cytotoxicity experiments for bortezomib.
Materials and Methods: We used an in silico literature mining approach to identify potential biomarkers by creating a summarized set of metadata derived from relevant information. The E-MTAB-783 dataset containing expression data from 789 cancer cell lines including 8 myeloma cell lines with drug screening data from the Wellcome Trust Sanger Institute database obtained from ArrayExpress was “Robust Multi-array analysis” normalized using GeneSpring v.12.5. Drug toxicity data were obtained from the Genomics of Drug Sensitivity in Cancer project. In order to identify individual genes whose expression profiles matched that of the one generated by cytotoxicity experiments for bortezomib, we used a linear regressionbased approach, where we searched for statistically significant correlations between gene expression values and IC50 data. The intersections of the genes were identified in 8 cell lines and used for further analysis.
Results: Our linear regression model identified 73 genes and some genes expression levels were found to very closely correlated with bortezomib IC50 values. When all 73 genes were used in a hierarchical cluster analysis, two major clusters of cells representing relatively sensitive and resistant cells could be identified. Pathway and molecular function analysis of all the significant genes was also investigated, as well as the genes involved in pathways.
Conclusion: The findings of our present in silico study could be important not only for the understanding of the genomics of MM but also for the better arrangement of the targeted anti-myeloma therapies, such as bortezomib.
Keywords: Expression Profiles of the Individual Genes Corresponding to the Genes Generated by Cytotoxicity Experiments with Bortezomib in Multiple Myeloma
Multipl Miyelomda Bortezomib ile Yapılan Sitotoksisite Çalışmalarında Ortaya Çıkan Genlere Karşılık Gelen Özgün Genlerin Ekspresyon ProfiliMehdi Ghasemi1, Semih Alpsoy2, Seyhan Türk3, Ümit Y. Malkan4, Şükrü Atakan1, İbrahim C. Haznedaroğlu4, Gürsel Güneş4, Mehmet Gündüz5, Burak Yılmaz6, Sezgin Etgül4, Seda Aydın4, Tuncay Aslan4, Nilgün Sayınalp4, Salih Aksu4, Haluk Demiroğlu4, Osman İ. Özcebe4, Yahya Büyükaşık4, Hakan Göker41Sentegen Biotechnology, Ankara, Turkey, Bilkent University Faculty of Science, Department of Molecular Biology and Genetics, Ankara, Turkey
2Sentegen Biotechnology, Ankara, Turkey, METU Graduate School of Informatics Institute, Health Informatics Program, Clinic of Bioinformatics, Ankara, Turkey
3Hacettepe University Faculty of Pharmacy, Department of Biochemistry, Ankara, Turkey
4Hacettepe University Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine, Division of Hematology, Ankara, Turkey
5Atatürk Training and Research Hospital, Clinic of Hematology, Ankara, Turkey
6Sentegen Biotechnology, Ankara, Turkey
Amaç: Multipl miyelom (MM) günümüzde uygulanan yeni MM tedavilerine rağmen, refrakter hastalığın relapsı nedeniyle kür edilemeyen bir hastalıktır. In silico çalışmalar, MM’nin kronik seyrine karşı verilen klinikopatolojik savaşta alınan kararlar açısından oldukça önemlidir. Buradaki in silico çalışmanın amacı, bortezomib için yapılmış sitotoksisite çalışmalarında ortaya çıkan genlerle eşleşen özgün genleri ortaya koymaktır.
Gereç ve Yöntem: Biz bu çalışmada, potansiyel biyobelirteçleri ortaya koymak için araştırma konusuna uygun bir şekilde türetilmiş özetleyici veri seti üreterek in silico literatür taraması gerçekleştirdik. “Wellcome Trust Sanger” enstitüsünün 8 miyelom hücre serisi de olmak üzere toplam 789 kanser hücre serisini ilaç tarama verileriyle beraber içeren E-MTAB-783 veri seti ArrayExpress’den elde edilip, GeneSpring v.12.5 kullanılarak “Robust Multi-array analysis” normalize edildi. İlaç toksisite verisi “Genomics of Drug Sensitivity in Cancer” projesinden elde edildi. Biz bu çalışmada, eşleşen genleri saptamak amacıyla, gen ekspresyon değerleri ve IC50 verileri arasındaki istatistiksel açıdan anlamlı korelasyonları lineer regresyon temelli yaklaşım uygulayarak araştırdık. Sekiz hücre serisinde gen kesişimi tespit edildi ve bu hücre serileri ileri analiz için kullanıldı.
Bulgular: Kullandığımız lineer regresyon modeli sayesinde 73 genin ve bazı gen ekspresyon düzeylerinin, bortezomibin IC50 değeri ile çok yakın korelasyon gösterdiğini tespit ettik. Tüm 73 geni hiyerarşik küme analizi ile incelediğimizde, iki ana kümede toplanan hücrelerin, görece duyarlı ve dirençli hücreler olduğunu gördük. Bütün önemli genlerin moleküler yolak ve fonksiyon analizi, yolaklara dahil olan genlerle beraber incelenmiştir.
Sonuç: Gerçekleştirdiğimiz bu in silico çalışmada ortaya konan veriler, MM genomiğinin anlaşılması ve bortezomib gibi hedefe yönelik miyelom tedavilerinin daha iyi yönetilebilmesi açısından önemlidir.
Anahtar Kelimeler: Multipl Miyelomda Bortezomib ile Yapılan Sitotoksisite Çalışmalarında Ortaya Çıkan Genlere Karşılık Gelen Özgün Genlerin Ekspresyon Profili
Mehdi Ghasemi, Semih Alpsoy, Seyhan Türk, Ümit Y. Malkan, Şükrü Atakan, İbrahim C. Haznedaroğlu, Gürsel Güneş, Mehmet Gündüz, Burak Yılmaz, Sezgin Etgül, Seda Aydın, Tuncay Aslan, Nilgün Sayınalp, Salih Aksu, Haluk Demiroğlu, Osman İ. Özcebe, Yahya Büyükaşık, Hakan Göker. Expression Profiles of the Individual Genes Corresponding to the Genes Generated by Cytotoxicity Experiments with Bortezomib in Multiple Myeloma. Turk J Hematol. 2016; 33(4): 286-292
Corresponding Author: İbrahim C. Haznedaroğlu, Türkiye |
|