Clinical Phenotypes and Glycopeptide Escalation Patterns in Pediatric Febrile Neutropenia: Associations with Short-Term Outcomes and Acute Kidney Injury Risk

Objective: Febrile neutropenia (FN) in pediatric oncology is a clinically heterogeneous syndrome in which early antibiotic escalation decisions are frequently driven by non-specific severity cues. We aimed to identify baseline clinical phenotypes of pediatric FN, to describe early glycopeptide escalation patterns across these phenotypes, and to examine their associations with short-term outcomes and acute kidney injury (AKI).
Materials and Methods: We conducted a retrospective cohort study including 106 FN episodes experienced by 82 pediatric oncology patients initially treated with piperacillin-tazobactam monotherapy. Baseline clinical and laboratory variables available within the first 6 hours of FN onset were used for unsupervised k-means clustering to derive latent clinical phenotypes. Early glycopeptide escalation was defined as the initiation of vancomycin or teicoplanin within 48 hours. Associations with clinical outcomes on day 7 and AKI were evaluated using multivariable cluster-robust regression and inverse probability of treatment weighting.
Results: Three distinct FN phenotypes were identified: a high-inflammatory/mucositis-dominant phenotype (39.6%), a hemodynamically severe phenotype (22.6%), and a lower-severity phenotype (37.7%). Early glycopeptide escalation occurred in 26.4% of episodes and was disproportionately concentrated in the high-inflammatory and hemodynamically severe phenotypes. AKI developed in 10.4% of FN episodes and clustered predominantly within escalation-prone phenotypes. After adjustment, early escalation was not associated with improved day-7 clinical success but was associated with a higher observed risk of AKI.
Conclusion: Pediatric FN comprises distinct clinical phenotypes that differentially drive antibiotic escalation behavior and renal injury risk. A phenotype-informed approach may help to optimize escalation decisions and potentially reduce preventable toxicity. However, given the observational design of this study, these associations should be interpreted with caution.

Keywords: Febrile neutropenia, Pediatric oncology, Glycopeptide antibiotics, Vancomycin, Teicoplanin, Antimicrobial stewardship, Clinical phenotypes, Acute kidney injury, Nephrotoxicity

Pediatrik Febril Nötropenide Klinik Fenotipler ve Glikopeptid Eskalasyon Paternleri: Kısa Dönem Sonuçlar ve Akut Böbrek Hasarı Riski ile İlişkisi

Amaç: Pediatrik onkolojide febril nötropeni (FN), erken antibiyotik eskalasyon kararlarının sıklıkla özgül olmayan klinik şiddet göstergelerine dayandığı, klinik olarak heterojen bir sendromdur. Bu çalışmada pediatrik FN için başlangıç klinik fenotiplerinin tanımlanması, bu fenotipler arasında erken glikopeptid eskalasyon paternlerinin ortaya konması ve kısa dönem klinik sonuçlar ile akut böbrek hasarı (ABH) ile ilişkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntemler: Bu retrospektif kohort çalışmaya, başlangıç tedavisi olarak piperasilin-tazobaktam monoterapisi alan 82 pediatrik onkoloji hastasında gözlenen 106 FN atağı dahil edildi. FN başlangıcından sonraki ilk 6 saat içinde elde edilen klinik ve laboratuvar değişkenleri kullanılarak denetimsiz k-means kümeleme yöntemi ile gizil klinik fenotipler belirlendi. Erken glikopeptid eskalasyonu, FN başlangıcından sonraki 48 saat içinde vankomisin veya teikoplanin başlanması olarak tanımlandı. Gün-7 klinik sonuçlar ve ABH ile ilişkiler, küme-dayanıklı çok değişkenli regresyon ve ters olasılık ağırlıklandırması yöntemleri kullanılarak analiz edildi.
Bulgular: Üç farklı FN fenotipi tanımlandı: Yüksek enflamasyon/mukozit baskın fenotip (%39,6), hemodinamik olarak ağır fenotip (%22,6) ve düşük şiddetli fenotip (%37,7). Erken glikopeptid eskalasyonu atakların %26,4’ünde gözlendi ve ağırlıklı olarak yüksek enflamasyonlu ve hemodinamik olarak ağır fenotiplerde yoğunlaştı. ABH FN ataklarının %10,4’ünde gelişti ve büyük ölçüde eskalasyona eğilimli fenotiplerde kümelendi. Düzeltilmiş analizlerde erken glikopeptid eskalasyonu, gün-7 klinik başarı ile ilişkili bulunmazken, ABH gelişme riskinde gözlenen artış ile ilişkiliydi.
Sonuç: Pediatrik FN, antibiyotik eskalasyon davranışı ve renal hasar riskini farklı biçimlerde yönlendiren belirgin klinik fenotiplerden oluşmaktadır. Fenotip temelli bir yaklaşım, pediatrik hematoloji-onkoloji pratiğinde eskalasyon kararlarının daha rasyonel hale getirilmesine ve önlenebilir toksisitenin potansiyel olarak azaltılmasına katkı sağlayabilir. Bununla birlikte, gözlemsel çalışma tasarımı nedeniyle bu ilişkiler dikkatli yorumlanmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Febril nötropeni, Pediatrik onkoloji, Glikopeptid eskalasyonu, Vankomisin, Teikoplanin, Antimikrobiyal yönetim, Klinik fenotipler, Akut böbrek hasarı, Nefrotoksik