Revisiting Asciminib Resistance: From Binding Affinity to Allosteric Disruption in BCR: : ABL1 Leukemias

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have reshaped the treatment of BCR: : ABL1 positive leukemias. The first-in-class STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket) inhibitor, asciminib introduces a distinct therapeutic paradigm by targeting the myristoyl pocket and avoids direct competition with ATP. However, resistance to asciminib has been reported in 4-10% of chronic myeloid leukemia (CML) cases. Asciminib resistance is predominantly driven by impaired allosteric regulations: 1) Expanded spectrum of kinase domain mutations "preactivate" the kinase and confer resistance despite retained drug affinity; 2) Intrinsic primary resistance, from b2(e13)a3 and b3(e14)a3 transcript variants; and 3) Isoform-specific (p190 vs. p210) resistance, with common Ploop mutations exhibit greater resistance in p190 than in p210. This paradigm shift from an "affinity" problem to an "allostery" problem necessitates a corresponding evolution in clinical and laboratory practice. This includes expanding mutational screening, incorporating pre-treatment screening of the BCR: : ABL1 isoforms, and transcript types to appropriately guide therapeutic selection.

Keywords: Asciminib, BCR: : ABL1, Chronic Myeloid Leukemia (CML), Allosteric Disruption, Drug Resistance, STAMP Inhibitor

Asciminib Direncine Yeniden Bakış: BCR: : ABL1 Lösemilerde Bağlanma Afinitesinden Allosterik Bozulmaya

Tirozin kinaz inhibitörleri (TKI’lar), BCR: : ABL1 pozitif lösemilerin tedavisini kökten değiştirmiştir. Sınıfının ilk örneği olan STAMP (ABL Miristoil Cebini Spesifik Olarak Hedefleyen) inhibitörü asciminib, miristoil cebini hedefleyerek farklı bir tedavi paradigması getirerek, ATP ile doğrudan rekabeti önler. Bununla birlikte, kronik miyeloid lösemi (KML) vakalarının %4-10’unda asciminibe direnç bildirilmiştir. Asciminib direnci, ağırlıklı olarak bozulmuş allosterik düzenlemelerden kaynaklanmaktadır: 1) genişlemiş spektrumda kinaz domain mutasyonları, kinazı “önceden aktive eder” ve ilaç afinitesinin korunmasına rağmen dirence neden olur; 2) b2(e13)a3 ve b3(e14)a3 transkript varyantlarından kaynaklanan birincil direnç; ve 3) Yaygın P-loop mutasyonlarına sahip izoform spesifik (p190 ve p210) direnç, p190’da p210’a kıyasla daha yüksek direnç gösterir. “Afinite” sorunundan “allosteri” sorununa doğru yaşanan bu paradigma değişimi, klinik ve laboratuvar uygulamalarında da paralel güncellemeleri gerektirmektedir. Bu güncellemeler, mutasyon taramasının genişletilmesini, BCR: : ABL1 izoformlarının ve transkript tiplerinin tedavi öncesi taramasının dahil edilmesini ve tedavi seçiminin uygun şekilde yönlendirilmesini içermektedir.

Anahtar Kelimeler: Asciminib, BCR: : ABL1, Kronik Miyeloid Lösemi (KML), Allosteric Bozulma, İlaç Direnci, STAMP inhibitor