Amaç: F8 genindeki patolojik varyasyonlar, pıhtılaşma faktörü VIII’in (FVIII) azalmış ya da kaybolmuş aktivitesinden kaynaklanan ve kalıtsal bir kanama bozukluğu olan Hemofili A’ya neden olmaktadır. Tedavide en önemli zorluk, tedavi edici faktör VIII’e karşı inhibitör gelişimidir. Bu çalışmada F8 gen varyasyonlarının protein yapısı ve fonksiyonu üzerine olan etkilerini incelemeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Tüm testler CHAMP (CDC Hemofili A Mutasyon Projesi) veri tabanından bilgisayar hesaplama yöntemleriyle yapıldı. Varyasyon ve hastalık arasındaki ilişkiyi araştırmak için beş farklı yazılım programı; Sift, PolyPhen-2, Align-GVGD, KD4v ve MutationTaster kullanarak, patojenik varyasyonların analizi yapıldı. İlave olarak bu varyasyonlar ve inhibitör oluşumu arasındaki ilişki de incelendi.
Bulgular: Analizlerimiz bilgisayar tahmin araçlarının tutarlı olarak A bölgesinde, C bölgesine kıyasla daha fazla varyasyon olduğunu gösterdi. Ayrıca A ve C bölgelerinde nötral varyasyonlardan ziyade patojenik varyasyonlar bulunduğunu fark ettik. Ayrıca hastaların %13,51’inin ağır hemofili A olduğunu ve yanlış anlamlı varyasyon taşıyıcılarının inhibitör geliştirdiğini bulduk. Ayrıca ilk kez varyasyon türünün inhibitör oluşumu ile ilişkili olmadığını gösterdik. İlave olarak bu analiz, aminoasit değişimine yol açan varyasyonların inhibitör geliştirme riskini arttırdığını bize gösterdi.
Sonuç: Bu çalışma inhibitör gelişimi ile varyasyonları doğru bir şekilde ilişkilendirmeye ve yeni varyasyonların erken karakterizasyonuna yardımcı olacaktır.

Objective: Deleterious substitutions of the F8 gene are responsible for causing hemophilia A, which is an inherited bleeding disorder resulting from reduced or absent activity of the coagulant protein factor VIII (FVIII). The most important complication in treatment is inhibitor development toward therapeutic factor VIII. In this study, we aimed to analyze the effects of deleterious substitutions in the F8 gene upon protein structure and function.
Materials and Methods: All tests were conducted by computational methods from the CHAMP (CDC Hemophilia A Mutation Project) database. We performed an in silico analysis of deleterious variations using five software programs, Sift, PolyPhen-2, Align-GVGD, KD4v, and MutationTaster, in order to analyze the correlation between variation and the disease. We also studied the correlation between these variations and inhibitor formation.
Results: Our analysis showed that these in silico tools are coherent and that there are more variations in the A than the C domains. Moreover, we noticed that there are more deleterious variations than neutral variations in each of the A and C domains. We also found that 13.51% of the patients suffered from a severe form of hemophilia A and that carriers of missense variations developed inhibitors. Also, for the first time, we determined that variation nature is not associated with inhibitor formation. Furthermore, this analysis showed that the risk of developing inhibitors increases when the variation causes a change of amino acid class.
Conclusion: This study will help to correctly associate variations with inhibitor development and aid in early characterization of novel variants.

Abstract | Full Text PDF

Amaç: Splenik marjinal zon lenfoma’yı da (SMZL) içeren ekstranodal marjinal zon lenfomaların patogenezinde, kronik antijenik stimülasyon sorumlu olan mekanizmadır. Bazı coğrafik bölgelerde SMZL hastalarında kronik hepatit C sıklıkla gözlenir. Fakat bu çalışmalar sıklıkla kuzey Amerika ve Avrupa’dandır. Diğer ülkelerden veriler sınırlıdır. Bu çalışma ile Türkiye’deki SMZL hastalarının hepatit serolojisi durumları ve tedavi yöntemlerinin ortaya konulması amaçlanmıştır
Gereç ve Yöntem: Türkiye’de farklı merkezlerden IBM SPSS Statistics for Windows v23 elektronik tablo kullanılarak veriler toplanmıştır. Hepatit B virüs yüzey antijeni (HBsAg), Anti-HBs antikor, Anti-HB kor antijen antikoru (anti-HBcAg), HB virüs yükü, anti-hepatit C virüs (HCV) antikoru, HCV virüs yükü sonuçları analiz edilmiştir.
Bulgular: Yüz dört hastanın verilerine ulaşılmıştır. Hepatit C virüs pozitifliği sadece 1 hastada tespit edilmiştir. Hepatit B virüs yüzey antijeni (HBsAg) pozitifliği %11,2, HBsAg ve/veya hepatit B kor antijen antikoru (anti-HBcAg) pozitifliği %34,2 oranında tespit edilmiştir. Ortanca yaş 60 yıl (35-87) olarak saptanmıştır. Ortanca izlem süresi 21,2 (0,2-212) ay (yaşayan hastalar için 23,2 ay) olarak bulunmuştur. Ortanca genel sağkalım (GS) süresine ulaşılamamıştır. Tahmini 3-yıl ve 10-yıl GS oranları %84,8 ve %68,9 olarak bulunmuştur. İleri yaş, splenektomi yapılmaması, <90x103/µL platelet sayısı, hipoalbuminemi, laktat dehidrogenaz yüksekliği, β2-mikroglobulin yüksekliği ve HBsAg pozitifliği sağkalımla ilişkili faktörler olarak bulunmuştur. Çok değişkenli analizde, sadece albumin düşüklüğü istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır.
Sonuç: Bu çalışmanın sonuçlarına göre, toplumumuzda SMZL için hepatit B virüsü olası bir risk faktörü olabilir. Aynı zamanda indirek bir prognostik gösterge olabilir.

Objective: Chronic antigenic stimulation is frequently blamed in the pathogenesis of extranodal marginal zone lymphomas including splenic marginal zone lymphoma (SMZL). Chronic hepatitis C is frequently observed in SMZL patients in some geographical regions. However, these reports are largely from North America and Europe, and data from other countries are insufficient. In this multicenter study we aimed to identify the clinical characteristics of SMZL patients in Turkey, including viral hepatitis status and treatment details.
Materials and Methods: Data were gathered from participating centers from different regions of Turkey using IBM SPSS Statistics 23 for Windows. Hepatitis B virus surface antigen (HBsAg), anti-HBs antibody, anti-HB core antigen antibody (anti-HBcAg), HB viral load, anti-hepatitis C virus (HCV) antibody, HCV viral load results were analyzed.
Results: One hundred and four patients were reported. Hepatitis C virus positivity was observed in only one patient. However, hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) positivity was observed in 11.2% and HBsAg and/or anti-HB core antigen antibody (anti-HBcAg) positivities were seen in 34.2% of the patients. The median age was 60 years (range=35-87). Median follow-up duration was 21.2 months (range=00.2-212; 23.2 months for surviving patients). Median overall survival was not reached. Estimated 3-year and 10-year survival rates were 84.8% and 68.9%, respectively. Older age, no splenectomy during follow-up, platelet count of <90x103/µL, lower albumin, higher lactate dehydrogenase, higher β2-microglobulin, and HBsAg positivity were associated with increased risk of death. Only albumin remained significant in multivariable analysis.
Conclusion: These results indicate that hepatitis B virus may be a possible risk factor for SMZL in our population. It may also be an indirect prognostic factor.

Abstract | Full Text PDF

Amaç: Plazma hücreli lösemide (PHL) tedavi deneyimi PHL’nin nadir görülmesi ve agresif seyri nedeni ile halen sınırlıdır. Bu çalışmanın amacı Çin’deki PHL hastalarında bortezomib temelli tedavi rejimlerinin etkinliğini belirlemektir.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmaya geriye dönük olarak 56 PHL olgusu [14 birincil PHL (pPHL) ve 42 ikincil PHL (sPHL)] dahil edilmiştir ve pPHL 10/14 ve sPHL 32/42 olmak üzere 42/56 olgu bortezomib temelli tedavi (BTT) almıştır. Hastaların sağ-kalım verileri, klinik bilgileri ve güvenlik verileri toplandı ve analiz edildi.
Bulgular: PPHL ve sPHL hastalarında bortezomib grubunda genel yanıt oranı sırasıyla %90 ve %25 idi. PHL tanısından itibaren ortanca hastalıksız sağ kalım pPHL ve sPHL için sırasıyla 8,3 ay ve 2,9 ay (p=0,043) ve genel ortanca sağkalım (GS) 23,3 ay ve 4 ay idi. BTT alan hastalar için GS hem pPHL (8,3 aya 1,2 ay, p=0,002) hem de sPHL (4,3 aya 1,1 ay, p<0,001) için anlamlı olarak daha uzun bulundu. Çok değişkenli COX analizinde BTT [p=0,008, kalp atım oranı (KAO)=0,38, %95 güven aralığı (CI)=0.19-0.77] ve daha iyi ya da çok iyi kısmi yanıt (≥ÇİKY) (p=0,035, KAO=0,19, %95 CI=0,04-0,74), sPHL hastaları için GS’ın bağımsız göstergesidir. PPHL hastalarında BTT için öngörülen GS (p=0.029, KAO=0,056, %95 CI=0,004-0,745) iken, ≥ÇİKY için (p=0,272, HR=3,365, %95 CI=0,38-29,303) idi.
Sonuç: BTT’nin hem pPHL hem de sPHL hastalarında genel sağkalımı belirgin olarak iyileştirebileceği bulunmuştur.

Objective: The management experience for plasma cell leukemia (PCL) is still limited by PCL’s rare incidence and aggressive course. The goal of this study was to further identify the efficacy of bortezomibcontaining regimens for PCL in Chinese patients.
Materials and Methods: In this study, 56 consecutive PCL patients [14 primary PCL (pPCL) and 42 secondary PCL (sPCL) cases] were retrospectively enrolled and 42/56 patients received bortezomibbased regimens (BBRs), including 10/14 pPCL and 32/42 sPCL patients. The patients’ survival data, clinical information, and safety data were collected and analyzed.
Results: In pPCL and sPCL patients, the overall response rate in the bortezomib group was 90.0% and 25.0%, respectively. The median progression-free survival from PCL diagnosis for pPCL and sPCL was 8.3 months vs. 2.9 months (p=0.043) and median overall survival (OS) from PCL diagnosis was 23.3 months vs. 4.0 months. The OS for patients receiving BBRs was significantly longer for both pPCL (8.3 vs. 1.2 months, p=0.002) and sPCL (4.3 vs. 1.1 months, p<0.001). In multivariate COX analysis, BBR treatment [p=0.008, hazard ratio (HR)=0.38, 95% confidence interval (CI)=0.19-0.77] and very good partial response or better (≥VGPR) (p=0.035, HR=0.19, 95% CI=0.040.74) were independent predictors of OS for sPCL patients. For pPCL patients, BBR predicted OS (p=0.029, HR=0.056, 95% CI=0.004-0.745) instead of ≥VGPR (p=0.272, HR=3.365, 95% CI=0.38-29.303).
Conclusion: It was found that BBRs could significantly improve OS for both pPCL and sPCL patients.

Abstract | Full Text PDF

Amaç: PTEN/AKT yolak düzensizliklerinin akut lösemide tedavi yanıtı ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Çalışmanın kapsamı, pediatrik T-ALL hastalarının PTEN ve AKT1 genlerinin sıcak bölge varyasyonları için incelenmesi ve klinik bulgularla değerlendirilmesidir.
Gereç ve Yöntem: Elli pediatrik T-ALL olgusunun tanı zamanı kemik iliği örnekleri, PTEN ve AKT1 genlerinin sıcak bölgeleri için hedefe yönelik yeni nesil dizileme ile dizilenmiştir.
Bulgular: Elli T-ALL olgusunun %6’sında PTEN varyasyonu saptanmıştır. Tespit edilen varyasyonlardan üçü ilk defa bu çalışmada gösterilmiştir. Ayrıca bir hastanın PTEN açısından iki farklı mutant klon taşıdığı belirlenmiştir. AKT1 geninde iki intronik tek nükleotid polimorfizmi tespit edilirken hiçbir olguda patojenik AKT1 varyasyonu saptanmamıştır.
Sonuç: Derin dizileme, hem düşük düzeydeki varyasyonların hem de klonal çeşitliliğin belirlenmesine olanak sağlamıştır. T-ALL hastalarındaki düşük düzey PTEN/AKT1 varyasyon sıklığı, varyantların klinikle ilişkisinin ortaya çıkarılmasını zorlaştırmaktadır. Diğer yandan, PTEN/AKT sinyal yolağının karakterizasyonu hasta spesifik terapötik stratejilerin uygulanabilirliği için önemlidir.

Objective: PTEN/AKT pathway deregulations have been reported to be associated with treatment response in acute leukemia. This study examined pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) samples for PTEN and AKT1 gene variations and evaluated the clinical findings.
Materials and Methods: Fifty diagnostic bone marrow samples of childhood T-ALL cases were investigated for the hotspot regions of the PTEN and AKT1 genes by targeted next-generation sequencing.
Results: A total of five PTEN variations were found in three of the 50 T-ALL cases (6%). Three of the PTEN variations were first reported in this study. Furthermore, one patient clearly had two different mutant clones for PTEN. Two intronic single-nucleotide variations were found in AKT1 and none of the patients carried pathogenic AKT1 variations.
Conclusion: Targeted deep sequencing allowed us to detect both lowlevel variations and clonal diversity. Low-level PTEN/AKT1 variation frequency makes it harder to investigate the clinical associations of the variants. On the other hand, characterization of the PTEN/ AKT signaling members is important for improving case-specific therapeutic strategies.

Abstract | Full Text PDF

Amaç: Akut myeloid lösemi (AML) oldukça heterojen bir hematolojik malignitedir, ve tedavi başarısızlığında ilaç direnci ve nüks anahtar rol oynamaktadır. Çalışmalar, circRNA ve lncRNA’nın tümör gelişiminde önemli rol oynadığını artarak göstermektedir, ancak AML direnç mekanizmasında rolleri belirsizliğini korumaktadır.
Gereç ve Yöntem: Dirençli AML hücre hattı HL-60/ADM (adriamisin, ADM) oluşturuldu ve circRNA, LncRNA, ve mRNA ekspresyon profilleri yüksek-kapasitede dizileme sonrası tarandı. Sonra biyoinformatik analiz gerçekleştirildi ve circRNA-miRNA ceRNA ağı oluşturuldu ve qRT-PCR analizi kullanılarak doğrulandı.
Bulgular: Farklı ifade edilen genler için toplam 1824 circRNA, 2414 LncRNA, ve 5346 mRNA tarandı. Başlıca protein domain spesifik bağlama, transforme edici büyüme faktörü-β (TGF-β) reseptörü, ve hücresel metabolizma ile ilgili ‘Gene Ontology’ ve ‘Kyoto Encyclopedia of Genes and Genome’ kullanılarak zenginleştirme analizi gerçekleştirildi. mTOR sinyal yolağı, MAPK sinyal yolağı, RAP1 sinyal yolağı ve Akt sinyal yolağı ilaç direnci ile yakından ilişkili idi.
Sonuç: Çalışmamız, dirençli AML hücrelerinin moleküler mekanizmasında ncRNA’ın potansiyel fonksiyonuna sistematik bir bakış açısı sağlamıştır. Hsa-circ-0000978 ve hsa-circ-0000483 potansiyel prognostik biyogöstergeler ve AML direncinin terapötik hedefleri olarak işlev görebilirler.

Objective: Acute myeloid leukemia (AML) is a highly heterogeneous hematological malignancy, and drug resistance and relapse are key factors in the failure of leukemia treatment. Studies have increasingly shown that circRNA and LncRNA play important roles in the development of tumors, but their roles remain unclear in the mechanism of AML resistance.
Materials and Methods: Resistant AML cell line HL-60/ADM (adriamycin, ADM) was constructed and circRNA, LncRNA, and mRNA expression profiles were screened followed by high-throughput sequencing. Bioinformatics analysis was then carried out, and the circRNA-miRNA ceRNA network was constructed and confirmed using qRT-PCR analysis.
Results: A total of 1824 circRNAs, 2414 LncRNAs, and 5346 mRNAs were screened for differentially expressed genes. Enrichment analysis was performed utilizing Gene Ontology and the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, which mainly involved protein domain specific binding, transforming growth factor-β (TGF-β) receptor, and cellular metabolism. The mTOR signaling pathway, MAPK signaling pathway, RAP1 signaling pathway, and Akt signaling pathway were closely related to drug resistance.
Conclusion: Our study provides a systematic outlook on the potential function of ncRNA in the molecular mechanisms of resistant AML cells. Hsa-circ-0000978 and hsa-circ-0000483 might serve as potential prognostic biomarkers and therapeutic targets of AML resistance.

Abstract | Full Text PDF

Kemoterapi tedavisi ve otolog ve allojeneik hücre transplantasyonları, metabolik ve endokrin bozuklukların başlaması ile sıklıkla komplike olmaktadır. Otoimmün bozukluklar, metabolik hastalıklar, ve hormonal disfonksiyonlar immünoterapi (çoğunlukla yeni ajanlar) ve/veya transplantasyon için uygulanan hazırlama rejimi sırasında veya sonrasında gözlenen bazı endokrin komplikasyonlardır. Altta yatan hematolojik durumun başarılı tedavisi endokrin disfonksiyonu sıklıkla iyileştirmekle birlikte, endokrinopatilerin prognoz üzerine etkisi olabilir ve kısa yaşam süresi ile ilişkilidir; bu nedenle mümkün olduğu kadar erken saptanmaları ve tedavi edilmeleri önemlidir. Çoğunlukla uzun dönem sağkalan hastalarda transplantasyon sonrası kardiyovasküler hastalıklar ve metabolik sendromun insidansında artma gözlenmektedir. Ek olarak, kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımı ile birlikte kemoterapi ve radyoterapi tiroid ve gonadal bozuklukların başlamasına katkıda bulunabilir. Bu yazının amacı allojeneik kök hücre transplantasyonu uygulanan hastalarda metabolik bozuklukların anlatılmasıdır.

Chemotherapy treatment and autologous and allogeneic cell transplantations are often complicated by the onset of metabolic and endocrine disorders. Autoimmune disorders, metabolic diseases, and hormonal dysfunctions are some of the endocrine complications observed during or after treatment with immunotherapy (mostly novel agents) and/or chemotherapy conditioning for transplantation. Although successful treatment of the underlying hematological condition often improves the dysfunction, endocrinopathies can have an impact on prognosis and are associated with poor survival; therefore, it is important to detect and treat them as early as possible. An increased incidence of cardiovascular diseases and metabolic syndrome has been observed after transplantation mostly in longterm survivors. In addition, chemotherapy and radiation along with the prolonged use of corticosteroids can contribute to the onset of thyroid and gonadal dysfunctions. The aim of this article is to describe metabolic dysfunctions occurring in patients who underwent allogeneic cell transplantation.

Abstract | Full Text PDF

Amaç: Akut myeloid lösemili (AML) hastaların prognozu, hem hastaya hem de hastalığa özgü faktörlerden etkilenmektedir. Bu çalışmanın amacı, indüksiyon kemoterapisi sonrası erken ve geç trombosit ve nötrofil iyileşmesinin akut myeloid lösemi hastalarının sağkalım sonuçları üzerindeki etkisini değerlendirmektir.
Gereç ve Yöntemler: 2001-2018 yılları arasında üçüncü basamak sağlık merkezimizde tedavi edilen 181 AML hastası çalışmaya alındı. Nötrofil ve trombosit iyileşme süreleri, indüksiyon kemoterapisinin başlangıcından itibaren sırasıyla 3 gün süreyle nötrofil sayısının 0,5×109/L’ye ve trombosit sayısının 20×109/L’ye ulaşması olarak kabul edildi. Trombosit iyileşmesinin ortalama süresi tüm hastalar için 25 gündü (12-52). Bu nedenle, ilk 25 günde trombosit iyileşmesi erken trombosit iyileşmesi ve ≥26 gün geç trombosit iyileşmesi olarak tanımlandı. Nötrofil iyileşmesine kadar geçen ortalama süre tüm hastalar için 28 gündür (13-51). Bu nedenle, ilk 28 günde nötrofil iyileşmesi erken nötrofil iyileşmesi ve ≥29 gün geç nötrofil iyileşmesi olarak tanımlandı.
Bulgular: İndüksiyon kemoterapisi sonrası erken ve geç trombosit iyileşmesi olan hastalar için 5 yıllık genel sağkalım sırasıyla %62 ve %23 olarak saptandı (p<0,001). İndüksiyon kemoterapisi sonrası erken ve geç trombosit iyileşmesi olan hastalar için 5 yıllık hastalıksız sağkalım sırasıyla %57 ve %15 saptandı (p<0,001). Sonuç:
Sonuç olarak, kısa kemik iliği iyileşme süresi, daha uzun genel ve hastalıksız sağkalım ile ilişkili daha sağlıklı bir hematopoez/kemik iliği kapasitesini gösterebilir.

Objective: The prognosis of patients with acute myeloid leukemia (AML) is affected by factors that are both patient- and diseasespecific. The aim of this study is to evaluate the impact of early versus late platelet and neutrophil recovery after induction chemotherapy on survival outcomes of AML patients.
Materials and Methods: A total of 181 patients with AML who were treated in our tertiary center between 2001 and 2018 were evaluated. Neutrophil and platelet recovery times were accepted as the periods from the beginning of induction chemotherapy to a neutrophil count of ≥0.5x109/L and a platelet count of ≥20x109/L 3 days in a row, respectively. The median time to platelet recovery was 25 days (range=12-52) for all patients. Therefore, platelet recovery in the first 25 days was defined as early platelet recovery (EPR) and at ≥26 days it was defined as late platelet recovery (LPR). The median time to neutrophil recovery was 28 days (range=13-51) for all patients. Therefore, neutrophil recovery in the first 28 days was defined as early neutrophil recovery, and at ≥29 days it was defined as late neutrophil recovery.
Results: The 5-year overall survival (OS) rates for patients who had EPR and LPR after induction chemotherapy were 62% and 23%, respectively (p<0.001). The 5-year disease-free survival (DFS) rates for patients who had EPR and LPR after induction chemotherapy were 57% and 15%, respectively (p<0.001).
Conclusion: Short bone marrow recovery time may indicate better healthy hematopoiesis and marrow capacity associated with longer OS and DFS.

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF

Abstract | Full Text PDF